如果要說藥界出名的有心栽花花不成，無心插柳柳橙汁的經典案例，威爾鋼肯定榜上有名。不過威爾鋼畢竟已經問世超過了25年，專利期也到期了。近幾年又有個柳橙汁著名案例，那就是俗稱瘦瘦筆的糖尿病用藥，GLP-1 類藥物。這類藥物幾乎橫掃了全世界減肥市場，而開發出這類藥物的諾和諾德公司自然也賺得盤滿缽滿。身為胖子的我，自然對這個台灣缺貨，常常有錢也買不到藥物感到好奇；而痞克邦又在這個時候宣布，再不發表文章就要刪掉我的帳號，想說既然都整理了一堆資料，就久違的打一篇科普文好了！
1921年發現胰島素之後，科學家發現將胰腺提取物注射到糖尿病動物體內後，血糖會先短暫升高，隨後才會因胰島素的作用而降低。1922 年，C. Kimball 和 John R. Murlin將其命名為「升糖素」（Glucagon），其作用卻跟胰島素截然相反，會拮抗胰島素的作用，維持空腹的血糖。隨後又在循環系統和腸道中檢測到與胰升糖素相關的高分子量免疫反應性蛋白，這些蛋白被認為起源於腸內分泌細胞。
哈佛醫學院教授Joel Habener 和他的同事們首先以鮟鱇魚為研究對象，後續又以大鼠為模型，研究定序了胰升糖素的基因序列，進一步闡明了胰升糖素與腸升糖素之間的關係，並鑒定出兩種結構相關的新肽段序列，分別命名為 GLP-1（類升糖素胜肽-1）和 GLP-2（類升糖素胜肽-2）。Svetlana Mojsov致力於鑑定研究胰升糖素樣胜肽-1 (GLP-1) ，並開發了檢測用的抗體和放射免疫分析法，揭示了大鼠胰腺和腸道中存在多種形式的 GLP-1。而後發現了GLP-1 中的一段 31 個氨基酸的胜肽是腸促胰島素，具有促進胰島素分泌的功能。（GLP-1(7-37) 和 GLP-1(7-36) 等 N 端截短形式的 GLP-1 具有胰島素分泌活性，而 GLP-1(1-37) 則不具備此活性。）除此之外，她和研究團隊更合成了人工的GLP-1，證實跟天然的GLP-1有相同的功能。
因為天然GLP-1 在人體內會迅速破壞和清除，而且快速輸注過量 GLP-1 會引起噁心、腹瀉和嘔吐等副作用，開發GLP-1類作用的藥物來治療第二型糖尿病面臨相當多的困難。經過十多年的努力，一種跟蜥蜴唾液腺蛋白結構相關的 exenatide（Byetta®降爾糖；Bydureon®穩爾糖）成為首個獲准用於治療 2 型糖尿病的GLP-1 類藥物。雖然 exenatide 不易被 DPP-4 降解，但還是需要每天注射兩次。
Lotte Knudsen和她在哥本哈根的團隊（諾和諾德公司）致力於解決這些局限性，並開發了 liraglutide（Victoza®胰妥善），通過醯化反應作用與在人體內會與白蛋白形成非共價結合，進一步降低了DPP-4的降解程度，延長了半衰期，成為首個真正具有 24 小時藥效的長效 GLP-1 類藥物。
1996年動物研究表明，在腦室內注射GLP-1能迅速降低大鼠和小鼠的食物攝取量。在使用這類藥物治療糖尿病的病人身上，也觀察到體重有1~3％的減輕。Knudsen和她的研究團隊在病人身上測試了更高劑量的liraglutide（Victoza®胰妥善），減重效果遠比治療糖尿病的劑量更好。2014 年，liraglutide (Victoza®胰妥善) 成為首個 FDA核准於減重的GLP-1 類藥物。更有效的 GLP-1 類藥物 semaglutide（Ozempic®胰妥讚），每週注射一次。以及最近推出的新型雙重腸泌素（Twincretin）作用的Tirzepatide（商品名：Mounjaro），現在肥胖症患者或超重且伴有一種或多種體重相關疾病的患者可以實現平均減重 15% 到 20% 甚至更多。
多項研究結果都顯示，第2型糖尿病的病人且有心血管疾病風險或已確診心血管疾病的患者中使用長效GLP-1類藥物可降低心肌梗塞和中風的發生率，並降低心血管和全因死亡率。Cell跟Science也有論文發表Ozempic®胰妥讚可將肥胖或超重的患者降低20%重大心血管不良事件發生的機會，也顯著減輕心臟衰竭患者的症狀和相關合併症。此外，也降低了第2型糖尿病有慢性腎臟病風險的患者的腎臟和心血管疾病發生率。
目前，台灣食藥署僅核准主成分為liraglutide的藥品可用於體重控制，如果是糖尿病用藥叫做Victoza®胰妥善；若是用於減肥叫做Saxenda®善纖達。由於此藥品多以筆狀設計給予病人施用，且經醫師處方可用於體重控制，因此被暱稱為「瘦瘦筆」。
有幾個有趣的地方跟讀者說一下：
- GLP-1的專利已經快要到期，最早2026年應該就會有學名藥出現。
- 發現GLP-1 Joel Habener跟Svetlana Mojsov都拿過唐獎。
- 一開始Svetlana Mojsov並沒有GLP-1的專利，後來是Svetlana Mojsov的努力之下，麻省總醫院在2004年至2006年間，MGH 同意修改四項專利，將 Mojsov 納入其中，授予她三分之一的藥品特許權使用費，Habener獲得其餘的。
- 雖然目前GLP-1類藥物目前著重在減肥跟糖尿病上，但論文的分析時候發現，降低的心血管疾病發生率似乎不只是減肥導致的。除此之外，對於代謝性肝病、周圍動脈疾病、帕金森病、阿茲海默病以及各種神經精神和依賴相關疾病的研究仍在進行中。
- 不要問我多少錢，不要問我哪裡買得到，我都不知道！
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