千羽宗次郎的科學小窩

對一個專職醫師以及半個業餘科學家來說，今年真是不折不扣的『愛滋年』。這輩子大概很難在看到愛滋議題有如野火燎原一般，不斷的有新事件發生。萬萬沒想到，到了年末還有這樣大尾的事件！是的，你猜對了，就是開發愛滋新藥的『宇昌案』。我猜一堆人看到這裡，就要開始大哄大叫誰有罪誰沒罪了（笑！）。不過這裡是談科學的blog，我想先來談談新藥的開發。 

  

一般的民眾大概都不太清楚藥物的價錢，80%的民眾一聽到藥物實際的價錢，大概都會大喊：「夭壽歐！黑心藥廠居然賺救命錢。」我們先來猜測一下某一個新藥的價錢吧。Everolimus是腎癌末期病人其他化學治療失敗後，第二線的抗癌藥物，藥物劑型為口服藥錠，用法為一次10毫克（0.01公克），一日服用一次。請各位讀者猜猜，這藥一粒多少錢？跟黃金比起來是誰貴？

 

幾乎所有的新藥都會跑一個既定的流程，這是科學醫學昌明之後的結果。這個流程基本上保證了，上市前的藥物會經過嚴格的檢視，包括安全性、副作用、有效性、長期使用後的作用以及上市之後的追蹤。目前，大部分的新藥都遵照『邪惡美帝FDA』的流程在跑。各位觀眾，問題又來拉！大家再來猜猜，有幾%的藥物能跑完整個流程而上市？平均要花幾年？平均要花多少錢？

  

依照Tufts University的研究根據FDA的資料，完成整個新藥上市流程的成功率僅0.02%~0.01%，整個開發的時間可長達十年以上，開發費用通常在三億美元以上。這時讀者或者會很好奇，「為什麼」上市率這麼低？「為什麼」要花到這樣多錢和時間？一切的一切，就從FDA的新藥流程圖開始。這是2001年的資料，現在的話開發費用當然就更多。

 

 

Drug discovery： 已經不是古代神農嚐百草土法煉鋼的硬幹，而是根據生理學、基因學、生物化學、以及分子生物學，在這些年累積下來龐大的資料庫，從中挑選『候選者』。例如，某種中藥在古醫書上用來治療流血不止、肝脾腫大、貧血萎黃以及惡瘡。這些症狀非常類似血癌，而且古醫書還記載治療成功。想要開發新血癌治療藥物的藥廠就會收集這種中藥，然後仔細的將其組成的物理、化學性質以及生物活性確定，分離純化各個不同的化合物，開始在試管裡測試這個中藥的效果。一開始會用很多不同的血癌細胞株來測試，看哪一種血癌細胞對這個新藥的反應最好；然後再用不同濃度的新藥來測試哪一個藥物濃度殺血癌細胞的效率最好，濃度相對來說比較低。（如果有人認為這樣藥物就可以拿來使用，那實在是太太太天真了。簡單來說，某種化合物在濃度1%的時候可以殺死在試管裡所有已知的癌細胞，為什麼這種化合物沒辦法當成藥物來使用？因為這個化合物名稱是王水！）

 

Pretrial：這階段就開始動物實驗進一步去觀察此化合物的療效與安全性。一般來說會使用兩種以上哺乳動物，一種就是我們常說的白老鼠，另一種就看藥物治療的疾病而有所差異。例如說愛滋病只會感染人跟某些靈長目動物，那麼愛滋病的Pretrial新藥測試，除了小白鼠以外就必須包括這些靈長目動物。這個階段最重要的，就是實際去測出藥物在活體的代謝流程、毒性劑量、致死劑量、對各器官的毒性以及遺傳毒性。通常動物實驗成果如果非常的好，藥廠就會進行專利申請，美國和台灣對新藥的專利保護期是20年。很可惜的是就算在動物實驗的效果再好，進入到人體試驗也常常不能複製動物實驗的成果。或許有人會想問為什麼？簡單的原因就是，人畢竟不是白老鼠。也難怪有一位癌症免疫療法的前輩會說，不管你得到甚麼癌症我都治的好，前提：如果你是小白鼠的話。

 

IND（Investigational New Drug）：若FDA 無進一步實驗與資料的補送要求，則此IND 在FDA 收到資料後的30 天自動生效，之後每年皆需提交此新藥的調查報告直到完成全部的臨床試驗。

 

   

Clinical trial 上市前臨床試驗分成三個階段，每一階段的目標有點不一樣。

Phase I clinical trial：此階段主要為確認新藥的安全性，決定安全劑量的範圍以及評估整體的安全性。實驗對象是健康的一般人，讀者應該有聽過，有些大學生的暑假打工是去醫院吃藥，然後觀察藥物的反應之類的，通常這就是Phase I的實驗。

 

Phase II clinical trial：通常進入到這個階段，新藥的上市機會就非常大。這階段以小規模罹患疾病的病人為實驗對象（有些疾病的盛行率非常高，像糖尿病高血壓，這一階段的人數很可能兩三百人；有些疾病的盛行率不太高，這一階段的人數很可能一百人上下或者更少），以雙盲對照試驗測試療效。這裡的雙盲試驗不太好懂，簡單來說就是病人在這個試驗中不知道自己是不是吃新藥（實驗時會將新藥和安慰劑作的一模一樣）；參與實驗的執行醫師也不知道給病人吃的是新藥和安慰劑。只有這個實驗的主持人知道哪一位病人是使用新藥，那一位病人使用的是安慰劑。這樣可以讓實驗更精確，避開藥物實驗兩個最頭痛的問題：觀察者期望效應和安慰劑效應。

 

Phase III clinical trial：第三階段將規模放大為1000 名以上的病患，並進行嚴密控制的雙盲測試，以確認第二階段的統計數據與結果，並確認所有可能產生的副作用，長期使用的效果及影響，以及市場上相近產品的比較。在第二階段的時候：病人會嚴格的挑選；例如說降血糖新藥，會將某些有嚴重糖尿病併發症（腎臟衰竭、心臟病）的病人排除；在第三階段就不能這樣挑病人。這時候使用的對照組，也不再只是安慰劑（高血壓藥的對照組現在有時候會使用傳統的老藥）；如果能成功完成第三階段，那就可以向FDA提出新藥上市申請。

 

NDA（New Drug Application）：FDA 審核NDA 的時間最少花上兩個月，若FDA 認為需要其他資料補充，或需補行額外的試驗，則可能花上長達七年的時間。一般慣例，約半年就會被通知是否核准或需補件。如果新藥屬於AIDS、癌症等重要且迫切需求的藥品，便可列為優先審查，縮短審核的時間。新藥開發公司需等到FDA 審核會議通過核准，其新藥方可上市銷售。

 

Phase IV clinical trial：一個新藥上市之後，並不是藥廠就準備翹腳賺大錢。新藥研發公司需對此藥的安全性進行長期持續監視，並做不同劑量、給藥方式及不同族群的廣泛性試驗以得到此藥物更全面的安全性資料。有些藥物上市之後，長期追蹤之下才發現，有讓人意想不到的副作用。例如，某種糖尿病藥物在長期使用之後會增加心臟病的死亡率，當然就被FDA強制下架；沙利竇邁（孕吐藥）上市之後造成孕婦生出海豹肢的嬰兒，當然藥物必須下架，而藥廠之後也賠了一屁股。不過，沙利竇邁後來被發現可以用來治療某些無法治療的肝癌（主要是這個藥會抑制血管增生：胎兒手腳發育時如果血管生長被抑制會形成海豹肢，但是肝癌血管增生被抑制就會死亡），又因此重新上市。

 

看了整個新藥的發展過程之後，讀者應該心理有底。一種藥物從無到有是多麼艱鉅的工程，風險是難以想像的巨大，而對這種新藥研發的投資，很多時候就是肉包子打狗有去無回，這也是台灣想發展生技產業的困難。最後，我來公佈本文中間的猜謎吧！今天國際金價每公克是新台幣1530元；而Everolimus 0.01公克是新台幣3,916元，是同重黃金的256倍。您猜對了嗎？

 

延伸閱讀：

中國信託科技產業推展中心2001/12 生物科技簡介－新藥研發篇 

淺談新藥副作用

藥遊園

生技製藥產業在台灣的發展