會寫這一篇文章,主要是跟網友17歲深談以及看到這兩篇新聞:何大一突破性新藥 打一針愛滋免疫3個月;另一篇是中裕新藥:公告本公司愛滋病藥物TMB-355委託WuXi AppTec進行生產計畫已經成功完成量產並獲得美國FDA核准這兩篇新聞讓我深深的扼腕,台灣本來有機會做的產業轉型,就在某次事件中化為烏有。如果只是單純的投資失敗也就算了,很可惜的並不是,這個事件幾乎毀滅台灣未來成為生技島的機會才讓人痛心。或許有些讀者會說,有這麼嚴重嗎?代誌並不是憨人想的那樣簡單,待我一一道來。

 

先來談談何大一,台灣人是怎麼看何大一的呢?讓我猜猜,有一些人說他是一個非常可惡的三七仔;有一些人認為他沒什麼了不起,只是把多種抗病毒藥物混用(雞尾酒療法),沽名釣譽的傢伙;有人認為他是台灣之光(ㄜ?),舉世知名的科學家。但是在臨床醫師跟留英生技碩士的眼中,何大一不是那樣簡單定義的人物。

 

要談何大一就要從愛滋病的雞尾酒療法開始,愛滋病藥物剛發展出來的時候,碰到好幾個問題:第一、愛滋病毒的突變超快,本來有效的藥很快就沒效了;第二、愛滋病毒藥物的副作用很大,想用劑量加大增強藥效,通常都是副作用先讓病人不能忍受。或許有讀者會說,那就把這幾種不同的愛滋病用藥混用就好啦,這是外行人才會說的外行話。不同藥物的作用時間、血液濃度變化、甚至藥物之間的交互作用,複雜度完全不是一般人所能想像。何大一天才的部分不在於開發新藥,而是在於他可以根據藥性,設計適當適性的實驗,來證實藥物的效果以及藥物的適應症。雞尾酒療法就是在他獨特的天才之下,成功的建立起整個的治療模式(一開始要先用哪些藥物,藥物的劑量,抗藥性出現的時候要換哪些二線藥)。

 

因為雞尾酒療法的成功,何大一建立了自己實驗室品牌的口碑。學界如果有開發出新的愛滋病用藥,就會想找何大一實驗室幫這個藥物量身打造適合的實驗。從Pretrial到Clinical trial,它的實驗設計可以讓大部分的醫師和科學家都心服口服;更甚者,美帝FDA也會買單(畢竟是名聲優良的何大一實驗室),這樣也讓藥廠省去跟FDA打交道的成本。壞處是,他的實驗室就有一大堆前景不怎麼看好的藥或是看起來使用範圍狹窄的藥,等著何大一幫他們處理,有時候就會卡住某些很有潛力藥物的資源。我猜想何大一實驗室要不一開始就推掉看起來很沒希望的藥物,要不就是做了一半覺得食之無味、棄之可惜的藥物推給其他實驗室(白話點就是轉包啦!)。當然,為了名聲著想,適當的協助接下來的實驗設計和研究還是會做。

 

Ibalizumab研發名稱為 TMB-355(最早稱為 TNX-355),雖然已經完成第二期人體實驗(Tanox公司在2006年完成第二期臨床實驗),因為使用上的限制很多(食之無味棄之可惜),就這樣被何大一實驗室轉包出來,後來變成轟動一時的宇昌案。客觀一點的說:這個藥的確不是萬眾矚目的新星。後來更慘,因為宇昌案後來國內的惡搞,何大一大概十年內都不會想跟台灣打交道。雖然發生這些事,這個藥終於要開始量產(大陸CMO葯明康德(WuXi AppTec)量產的2000公升),進行第三階段人體實驗,上市的腳步越來越近了。

 

大家應該知道,近幾年健保藥價砍很兇,有很多原廠藥後來都改為台廠藥。大家會不會有疑問,為什麼台廠藥這麼容易就仿製原廠藥(所謂的學名藥)?因為化工平台已經建立好了(聽不懂對吧!先別翻桌,聽我解釋)。台灣在上一個世代有很多化學工業的工廠建立(惡名昭彰的石化工業),很多工廠在接單的時候同時也磨練了化學合成的技術,非常多處方藥物的化學結構對那些化學工廠而言不過是小孩玩意。後來石化的生意難做了,這些工廠順應局勢,改成專門做學名藥的工廠,也成功的闖出一片天地。如果一開始台灣沒有那些化工廠,那台廠藥的過程會非常崎嶇,要把平台從零建立到有,是一段艱辛的路程。

 

台灣的目標,是產業轉型,期望能夠將台灣建立成門檻高、附加價值大的生技島。想要達到這個目標,條件非常的多,最重要的是要建立一個生技平台(這可不是光砸錢就會跑出的玩意)。一開始宇昌生技的目標應該是,在Ibalizumab研究和生產的過程,慢慢的建立生技發展的SOP。一個100公升的培養槽跟2000公升培養槽,其管理和維護是完全不同的概念(研究和量產是兩種不同的概念)。有了Ibalizumab的發展經驗,可以讓其他外國藥廠願意外包一些生技藥品;說不定何大一因為合作愉快的關係,會轉包更有前景的蛋白質藥物。等到宇昌有一點規模的時候,或許也可以發包一些較簡單、技術含量較低的藥品發包給下游廠商,逐步逐步的把台灣生技平台建立起來。可惜的是,一切的想像就在幾年前嘎然而止,最近看到中國拿走量產2000公升Ibalizumab的訂單更是讓人沮喪。

 

這篇文章得力於17歲的討論甚多,本來是想強迫他寫的。不過17歲說,他心有餘而力不足會寫滿篇的髒話,只好格主代筆了,倉促寫就,未盡完善,請諸位先進者不吝賜教。

17歲:補一下,化工廠做的那個叫原料藥,原料藥要變成學名藥或著是原廠藥還得經過formulation,台灣也有幾家不錯的學名藥場,所以小分子藥的製造我們其實做得還不錯。然後不見得是化工廠直接轉原料藥廠,主要是有很多人有這方面的經驗,知道怎麼run大規模的化工廠。原料藥物研發上的要求還是有比較高。

我自己覺得啦,monoclonal Ab用在AIDS這種慢性病本來就有其侷限,加上已經有很好的小分子藥了,所以可能使用上的便利性就輸人。至於在efficacy/safety profile上表現如何就要看data了,亂猜一下,既然都跑到phase III了,Ibalizumab應該還是表現不錯才對XD。

沒有人:TMB-355的表現本來就很不錯,不過他的問題並不是因為他是蛋白藥應用在慢性病上面。他最大的問題是愛滋病的市場本來就不足以支撐這個藥的製造成本。基於同樣的理由,何大一當初給了南華案反對意見,因此得罪了一堆人。TMB-355早就該過三期的,為了提高未來的應用性,才去開發其他的投藥方式(好像是皮下注射還是什麼),所以二期才拖了很久很久。TMB-355可能不會賺錢的限制,卻也幸運地成為他可以來台灣的原因。

17歲:為了提高未來的應用,才去開發其他的投藥方式 <---這個就是monoclonal Ab在使用上的限制性啊XD!另外愛滋病的市場不足以支撐製造成本這部份滿怪的,應該是要看TMB-355到時候核准的indication,市場上的競爭者有哪些等等。另外protein drug的成本高,藥價也比較貴,對於已經有核准藥物在市場上的慢性疾病類型來說,競爭上可能處於不利位置,這也是protein drug在需要長期投藥控制的慢性疾病上的限制之一。這裡有一個地方我一直沒搞懂,就是當初技轉前是不是就已經確定administration route會改。這其實滿關鍵的,因為這必定會導致clinical development的時間拉長,影響到之後patent保護獲利的空間。這部分說不定影響比成本較高還大。

 

延伸閱讀:宇昌案,還記得嗎?宇昌案雜感(1)(2)

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