如果要說藥界出名的有心栽花花不成,無心插柳柳橙汁的經典案例,威爾鋼肯定榜上有名。不過威爾鋼畢竟已經問世超過了25年,專利期也到期了。近幾年又有個柳橙汁著名案例,那就是俗稱瘦瘦筆的糖尿病用藥,GLP-1 類藥物。這類藥物幾乎橫掃了全世界減肥市場,而開發出這類藥物的諾和諾德公司自然也賺得盤滿缽滿。身為胖子的我,自然對這個台灣缺貨,常常有錢也買不到藥物感到好奇;而痞克邦又在這個時候宣布,再不發表文章就要刪掉我的帳號,想說既然都整理了一堆資料,就久違的打一篇科普文好了!
1921年發現胰島素之後,科學家發現將胰腺提取物注射到糖尿病動物體內後,血糖會先短暫升高,隨後才會因胰島素的作用而降低。1922 年,C. Kimball 和 John R. Murlin將其命名為「升糖素」(Glucagon),其作用卻跟胰島素截然相反,會拮抗胰島素的作用,維持空腹的血糖。隨後又在循環系統和腸道中檢測到與胰升糖素相關的高分子量免疫反應性蛋白,這些蛋白被認為起源於腸內分泌細胞。
哈佛醫學院教授Joel Habener 和他的同事們首先以鮟鱇魚為研究對象,後續又以大鼠為模型,研究定序了胰升糖素的基因序列,進一步闡明了胰升糖素與腸升糖素之間的關係,並鑒定出兩種結構相關的新肽段序列,分別命名為 GLP-1(類升糖素胜肽-1)和 GLP-2(類升糖素胜肽-2)。Svetlana Mojsov致力於鑑定研究胰升糖素樣胜肽-1 (GLP-1) ,並開發了檢測用的抗體和放射免疫分析法,揭示了大鼠胰腺和腸道中存在多種形式的 GLP-1。而後發現了GLP-1 中的一段 31 個氨基酸的胜肽是腸促胰島素,具有促進胰島素分泌的功能。(GLP-1(7-37) 和 GLP-1(7-36) 等 N 端截短形式的 GLP-1 具有胰島素分泌活性,而 GLP-1(1-37) 則不具備此活性。)除此之外,她和研究團隊更合成了人工的GLP-1,證實跟天然的GLP-1有相同的功能。
因為天然GLP-1 在人體內會迅速破壞和清除,而且快速輸注過量 GLP-1 會引起噁心、腹瀉和嘔吐等副作用,開發GLP-1類作用的藥物來治療第二型糖尿病面臨相當多的困難。經過十多年的努力,一種跟蜥蜴唾液腺蛋白結構相關的 exenatide(Byetta®降爾糖;Bydureon®穩爾糖)成為首個獲准用於治療 2 型糖尿病的GLP-1 類藥物。雖然 exenatide 不易被 DPP-4 降解,但還是需要每天注射兩次。
Lotte Knudsen和她在哥本哈根的團隊(諾和諾德公司)致力於解決這些局限性,並開發了 liraglutide(Victoza®胰妥善),通過醯化反應作用與在人體內會與白蛋白形成非共價結合,進一步降低了DPP-4的降解程度,延長了半衰期,成為首個真正具有 24 小時藥效的長效 GLP-1 類藥物。


